プロジェクト2 – 牧野嶋チーム
がん細胞の増殖をコントロールする代謝システムを明らかにし、効率的で負荷の少ない治療法開発を促進する
「がん」は、治療がとても難しい深刻な病気だと思う。予防や初期に発見することが、「がん」への対策で一番重要と個人的には考えている。ただ、現実問題として、がんに罹患しても長く生きたいと希望を持たれる患者さんがいる。そのような患者さんのために、がん対策の一助となるような「がんの代謝研究」をここ鶴岡で展開したい。研究を開始した頃は、知的好奇心から生じる自分の興味を追求する研究が一番重要だったが、研究キャリアを重ねるにつれ、今は「がん」により生じる様々な社会問題を解決できればと考えている。
チームリーダー
牧野嶋 秀樹Hideki Makinoshima
1974年生まれ。総合研究大学院大学卒業。取得学位は、理学博士。米スローンケタリング記念癌研究所留学、東北大学大学院医学系研究科助教、国立がん研究センター研究員を経て、2016年12月より国立がん研究センター・鶴岡連携研究拠点チームリーダー。近年は、がんのメタボローム研究に従事し、がんの代謝に対する新たな治療法開発に取り組んでいる。
牧野嶋チームチームリーダー
牧野嶋 秀樹Hideki Makinoshima
「がん」は、治療がとても難しい深刻な病気だと思う。予防や初期に発見することが、「がん」への対策で一番重要と個人的には考えている。ただ、現実問題として、がんに罹患しても長く生きたいと希望を持たれる方がいる。そのような患者さんのために、がん対策の一助となるような「がんの代謝研究」をここ鶴岡で展開したい。研究を開始した頃は、知的好奇心から生じる自分の興味を追求する研究が一番重要だった。研究キャリアを重ねるにつれ、「がん」により生じる様々な社会問題を解決できれば良いと今は考えている。
研究業績
1. Difference in the relative biological effectiveness and DNA damage repair processes in response to proton beam therapy according to the positions of the spread out Bragg peak.
Hojo H, Dohmae T, Hotta K, Kohno R, Motegi A, Yagishita A, Makinoshima H, Tsuchihara K, Akimoto T.
Radiat Oncol. 2017 Jul 3;12(1):111. doi: 10.1186/s13014-017-0849-1.
2. Mycobacterium tuberculosis protease MarP activates a peptidoglycan hydrolase during acid stress.
Botella H, Vaubourgeix J, Lee MH, Song N, Xu W, Makinoshima H, Glickman MS, Ehrt S.
EMBO J. 2017 Feb 15;36(4):536-548. doi: 10.15252/embj.201695028. Epub 2017 Jan 5.
3. Genomic Profiling of Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung.
Miyoshi T, Umemura S, Matsumura Y, Mimaki S, Tada S, Makinoshima H, Ishii G, Udagawa H, Matsumoto S, Yoh K, Niho S, Ohmatsu H, Aokage K, Hishida T, Yoshida J, Nagai K, Goto K, Tsuboi M, Tsuchihara K.
Clin Cancer Res. 2017 Feb 1;23(3):757-765. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0355. Epub 2016 Aug 9.
4. [Therapeutic strategies targeting cancer–specific metabolism].
Makinoshima H, Owada S, Esumi H.
Nihon Rinsho. 2015 Aug;73(8):1296-301. Review. Japanese.
5. Signaling through the Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Axis Is Responsible for Aerobic Glycolysis mediated by Glucose Transporter in Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-mutated Lung Adenocarcinoma.
Makinoshima H, Takita M, Saruwatari K, Umemura S, Obata Y, Ishii G, Matsumoto S, Sugiyama E, Ochiai A, Abe R, Goto K, Esumi H, Tsuchihara K.
J Biol Chem. 2015 Jul 10;290(28):17495-504. doi: 10.1074/jbc.M115.660498. Epub 2015 May 28.
6. Single-cell analysis of lung adenocarcinoma cell lines reveals diverse expression patterns of individual cells invoked by a molecular target drug treatment.
Suzuki A, Matsushima K, Makinoshima H, Sugano S, Kohno T, Tsuchihara K, Suzuki Y.
Genome Biol. 2015 Apr 3;16:66. doi: 10.1186/s13059-015-0636-y.
7. Aberrant transcriptional regulations in cancers: genome, transcriptome and epigenome analysis of lung adenocarcinoma cell lines.
Suzuki A, Makinoshima H, Wakaguri H, Esumi H, Sugano S, Kohno T, Tsuchihara K, Suzuki Y.
Nucleic Acids Res. 2014 Dec 16;42(22):13557-72. doi: 10.1093/nar/gku885. Epub 2014 Nov 6.
8. Therapeutic priority of the PI3K/AKT/mTOR pathway in small cell lung cancers as revealed by a comprehensive genomic analysis.
Umemura S, Mimaki S, Makinoshima H, Tada S, Ishii G, Ohmatsu H, Niho S, Yoh K, Matsumoto S, Takahashi A, Morise M, Nakamura Y, Ochiai A, Nagai K, Iwakawa R, Kohno T, Yokota J, Ohe Y, Esumi H, Tsuchihara K, Goto K.
J Thorac Oncol. 2014 Sep;9(9):1324-31. doi: 10.1097/JTO.0000000000000250.
9. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling regulates global metabolic pathways in EGFR-mutated lung adenocarcinoma.
Makinoshima H, Takita M, Matsumoto S, Yagishita A, Owada S, Esumi H, Tsuchihara K.
J Biol Chem. 2014 Jul 25;289(30):20813-23.
10. Intracellular concentrations of 65 species of transcription factors with known regulatory functions in Escherichia coli.
Ishihama A, Kori A, Koshio E, Yamada K, Maeda H, Shimada T, Makinoshima H, Iwata A, Fujita N.
J Bacteriol. 2014 Aug;196(15):2718-27. doi: 10.1128/JB.01579-14. Epub 2014 May 16.
11. Identification of a lung adenocarcinoma cell line with CCDC6-RET fusion gene and the effect of RET inhibitors in vitro and in vivo.
Suzuki M, Makinoshima H, Matsumoto S, Suzuki A, Mimaki S, Matsushima K, Yoh K, Goto K, Suzuki Y, Ishii G, Ochiai A, Tsuta K, Shibata T, Kohno T, Esumi H, Tsuchihara K.
Cancer Sci. 2013 Jul;104(7):896-903. doi: 10.1111/cas.12175. Epub 2013 May 12.
12. PTPRZ1 regulates calmodulin phosphorylation and tumor progression in small-cell lung carcinoma.
Makinoshima H, Ishii G, Kojima M, Fujii S, Higuchi Y, Kuwata T, Ochiai A.
BMC Cancer. 2012 Nov 21;12:537. doi: 10.1186/1471-2407-12-537.
13. Human umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells differentiate into functional Schwann cells that sustain peripheral nerve regeneration.
Matsuse D, Kitada M, Kohama M, Nishikawa K, Makinoshima H, Wakao S, Fujiyoshi Y, Heike T, Nakahata T, Akutsu H, Umezawa A, Harigae H, Kira J, Dezawa M.
J Neuropathol Exp Neurol. 2010 Sep;69(9):973-85. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181eff6dc.
14. M. tuberculosis intramembrane protease Rip1 controls transcription through three anti-sigma factor substrates.
Sklar JG, Makinoshima H, Schneider JS, Glickman MS.
Mol Microbiol. 2010 Aug;77(3):605-17. doi: 10.1111/j.1365-2958.2010.07232.x. Epub 2010 Jun 1.
15. Unique multipotent cells in adult human mesenchymal cell populations.
Kuroda Y, Kitada M, Wakao S, Nishikawa K, Tanimura Y, Makinoshima H, Goda M, Akashi H, Inutsuka A, Niwa A, Shigemoto T, Nabeshima Y, Nakahata T, Nabeshima Y, Fujiyoshi Y, Dezawa M.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 11;107(19):8639-43. doi: 10.1073/pnas.0911647107. Epub 2010 Apr 26.
16. Pancreatic cancer cells activate CCL5 expression in mesenchymal stromal cells through the insulin-like growth factor-I pathway.
Makinoshima H, Dezawa M.
FEBS Lett. 2009 Nov 19;583(22):3697-703. doi: 10.1016/j.febslet.2009.10.061. Epub 2009 Oct 27.
17. Site-2 proteases in prokaryotes: regulated intramembrane proteolysis expands to microbial pathogenesis.
Makinoshima H, Glickman MS.
Microbes Infect. 2006 Jun;8(7):1882-8. Epub 2006 Apr 27. Review.
18. Regulation of Mycobacterium tuberculosis cell envelope composition and virulence by intramembrane proteolysis.
Makinoshima H, Glickman MS.
Nature. 2005 Jul 21;436(7049):406-9.
19. Classification and strength measurement of stationary-phase promoters by use of a newly developed promoter cloning vector.
Shimada T, Makinoshima H, Ogawa Y, Miki T, Maeda M, Ishihama A.
J Bacteriol. 2004 Nov;186(21):7112-22.
20. A unifying model for the role of polyamines in bacterial cell growth, the polyamine modulon.
Yoshida M, Kashiwagi K, Shigemasa A, Taniguchi S, Yamamoto K, Makinoshima H, Ishihama A, Igarashi K.
J Biol Chem. 2004 Oct 29;279(44):46008-13. Epub 2004 Aug 23.
21. Growth phase-coupled alterations in cell structure and function of Escherichia coli.
Makinoshima H, Aizawa S, Hayashi H, Miki T, Nishimura A, Ishihama A.
J Bacteriol. 2003 Feb;185(4):1338-45.
22. Fractionation of Escherichia coli cell populations at different stages during growth transition to stationary phase.
Makinoshima H, Nishimura A, Ishihama A.
Mol Microbiol. 2002 Jan;43(2):269-79.
研究概要
ヒトを含む生物には生体の状態を一定に保つ恒常性が備わっており、恒常性の維持機構を介して生体内の組織および血液中の代謝産物は一定に制御されている。一方、発がん時やがん進展時には、発がんを誘導する代謝産物やがん細胞に特有な代謝制御機構を介して、過剰産生あるいは生産抑制される生体内物質が個体内に存在し、それらの代謝産物ががんの発生および悪性化に寄与していると考えられる。さらに、がん治療薬の投薬により、がん組織における代謝物質が治療前後で変化し、抗がん剤耐性機構の誘導に関連していると想定される。代謝経路の変化がどのように発がんおよびがん進展に寄与しているのか、抗がん剤の感受性および治療抵抗性にどのような生体内低分子物質が関与しているのか、未解明の問題である。薬剤等を使用してがんの代謝を制御することが可能であるならば、がん発生の予防やがんの根治治療の開発に発展する。正常細胞や正常の組織に類似の代謝経路が存在するために、代謝標的薬の副作用が懸念されるが、がん特異的な代謝産物を同定して代謝制御機構が明らかとなれば、有効な新規治療法を開発することが可能となる。
提供可能な研究技術
■GC-MSを用いるメタボローム解析
■メタボローム解析データベースの活用
研究業績（ *corresponding author）
2023
Tabata S, Umemura S, Narita M, Udagawa H, Ishikawa T, Tsuboi M, Goto K, Ishii G, Tsuchihara K, Ochiai A, Kobayashi SS, Soga T, Makinoshima H*. Metabolic hallmarks for purine nucleotide biosynthesis in small-cell lung carcinoma. Mol Cancer Res. 22:82-93. 2024.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37773022/
小細胞肺がんにおけるプリン核酸生合成の代謝特性に関する論文発表_プレスリリース
2021
Upregulation of Thymidylate Synthase Induces Pemetrexed Resistance in Malignant Pleural Mesothelioma.
Sato Y, Tomita M, Soga T, Ochiai A, Makinoshima H.
Front Pharmacol. 2021 Sep 27;12:718675. doi: 10.3389/fphar.2021.718675. eCollection 2021.
De novo deoxyribonucleotide biosynthesis regulates cell growth and tumor progression in small-cell lung carcinoma.
Maruyama A, Sato Y, Nakayama J, Murai J, Ishikawa T, Soga T, Makinoshima H.
Sci Rep. 2021 Jun 29;11(1):13474. doi: 10.1038/s41598-021-92948-9.
2020
Zebrafish-Based Screening Models for the Identification of Anti-Metastatic Drugs.
Nakayama J, Makinoshima H.
Molecules. 2020 May 21;25(10):2407. doi: 10.3390/molecules25102407.
Uptake of collagen type I via macropinocytosis cause mTOR activation and anti-cancer drug resistance.
Yamazaki S, Su Y, Maruyama A, Makinoshima H, Suzuki J, Tsuboi M, Goto K, Ochiai A, Ishii G.
Biochem Biophys Res Commun. 2020 May 21;526(1):191-198. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.067. Epub 2020 Mar 20.
A Novel Zebrafish Model of Metastasis Identifies the HSD11β1 Inhibitor Adrenosterone as a Suppressor of Epithelial-Mesenchymal Transition and Metastatic Dissemination.
Nakayama J, Lu JW, Makinoshima H, Gong Z.
Mol Cancer Res. 2020 Mar;18(3):477-487. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0759. Epub 2019 Nov 20.
2019
Correlation between maximum standardized uptake values on FDG-PET and microenvironmental factors in patients with clinical stage IA radiologic pure-solid lung adenocarcinoma.
Ichikawa T, Aokage K, Miyoshi T, Tane K, Suzuki K, Makinoshima H, Tsuboi M, Ishii G.
Lung Cancer. 2019 Oct;136:57-64. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.08.003. Epub 2019 Aug 9.
Extraction of Aqueous Metabolites from Cultured Adherent Cells for Metabolomic Analysis by Capillary Electrophoresis-Mass Spectrometry.
Maruyama A, Kami K, Sasaki K, Sato H, Sato Y, Tsuchihara K, Makinoshima H.
J Vis Exp. 2019 Jun 9;(148). doi: 10.3791/59551.
Targeting the Vulnerability of Glutathione Metabolism in ARID1A-Deficient Cancers.
Ogiwara H, Takahashi K, Sasaki M, Kuroda T, Yoshida H, Watanabe R, Maruyama A, Makinoshima H, Chiwaki F, Sasaki H, Kato T, Okamoto A, Kohno T.
Cancer Cell. 2019 Feb 11;35(2):177-190.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2018.12.009. Epub 2019 Jan 24.
2018
Genetic profiling-based prognostic prediction of patients with advanced small-cell lung cancer in large scale analysis.
Udagawa H, Umemura S, Murakami I, Mimaki S, Makinoshima H, Ishii G, Miyoshi T, Kirita K, Matsumoto S, Yoh K, Niho S, Tsuchihara K, Goto K.
Lung Cancer. 2018 Dec;126:182-188. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.11.014. Epub 2018 Nov 12.
Metabolic Characterization of Antifolate Responsiveness and Non-responsiveness in Malignant Pleural Mesothelioma Cells.
Sato Y, Matsuda S, Maruyama A, Nakayama J, Miyashita T, Udagawa H, Umemura S, Yanagihara K, Ochiai A, Tomita M, Soga T, Tsuchihara K, Makinoshima H.Front Pharmacol. 2018 Oct 12;9:1129. doi: 10.3389/fphar.2018.01129. eCollection 2018.
Metabolic Determinants of Sensitivity to Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway Inhibitor in Small-Cell Lung Carcinoma.
Makinoshima H, Umemura S, Suzuki A, Nakanishi H, Maruyama A, Udagawa H, Mimaki S, Matsumoto S, Niho S, Ishii G, Tsuboi M, Ochiai A, Esumi H, Sasaki T, Goto K, Tsuchihara K.Cancer Res. 2018 May 1;78(9):2179-2190. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2109. Epub 2018 Feb 28.